İnfertilite

İnfertilite, çocuk sahibi olmak isteyen normal bir çiftin korunmasız cinsel ilişkiye rağmen 1 yıl içerisinde hamileliğin gerçekleşmemesi durumudur. Normal bir çiftin bir ay içerisinde hamile kalma şansı %25, altı ay içerisinde %75 ve bir yıl içerisinde de % 90’dır. İnfertiliteden %20 oranında tek başına erkek sorumlu iken, %20-30 hem erkek hem de kadın sorumludur. Bu oranlara bakıldığında infertilite olgularının yarısında erkeğin diğer yarısında ise kadının sorumlu olduğu görülür.

Toplumda infertilite görülme sıklığı %15 düzeyindedir.
Prof. Dr. Bülent Alıcı

İnfertilite araştırmasına kolay olması nedeni ile öncelikle erkekten başlanılmalıdır. Burada dikkat edilecek nokta, çift talep ettiği takdirde veya inmemiş testis, kadının yaşının 35’den büyük olması gibi risk faktörlerinin bulunması halinde incelemeye bir yılı beklemeden başlanılmasıdır. Değerlendirmede detaylı bir hikaye alınması, fizik muayene ve temel laboratuar tetkikleri esastır. Bu temel değerlendirmeden sonra gerekirse ileri testler uygulanmalıdır.

Erkekte yapılacak araştırmanın amacı;

  • Düzeltilebilecek nedenlerin ortaya çıkarılması
  • Yardımcı Üreme Teknikleri (YÜT) kullanılmasını gerektirecek durumun belirlenmesi
  • Yardımcı üreme tekniği uygulanması gerekirse genetik faktörlerin saptanması ve uygun sperm elde etme yönteminin seçimi
  • İnfertilite ile birlikte görülebilecek hayatı tehdit eden durumların belirlenmesidir.

İdeal olarak düzeltilebilecek nedenlerin tedavi edilerek kişiye kalıcı bir fertilizasyon (dölleme) yeteneği kazandırmak hedeftir. Ancak hastaların yarısında belirli bir etyolojik sebep bulunamamaktadır. Bu grup hastada ampirik (deneyime dayalı) tedavi kullanılabilmekte, hastaya uygun yardımcı üreme tekniklerine yönlendirilmektedir.

infertilite tedavisi

Temel Değerlendirme

Anamnez, fizik muayene, laboratuar inceleme (semen analizi, hormonal, genetik), ultrasonografik incelemeyi içerir.Erkekte incelemeye iyi bir anamnez alınarak ve en az iki semen analizi yapılarak başlanır. Semen analizi erkeğin fertilizasyon yeteneğini göstermesi açısından dikkatli ve güvenilir şekilde yapılmış olmalıdır. Analizler arasında en az 15 gün ara olmalıdır.

Anamnezde infertilite süresi, daha önce fertilizasyon olup olmadığı, cinsel ilişki sıklığı, zamanlaması, erektil disfonksiyon olup olmadığı, meslek ve çalışma ortamı sorulmalıdır. Ovulasyon ayda bir kez gerçekleştiğinden çocuk isteyen çiftin koit zamanlaması, sıklığı önemlidir. Özgeçmişinde çocukluk çağı hastalıkları, puberte gelişimi, geçirilmiş cerrahi veya medikal tedaviler, testis ve epididimi ilgilendiren enfeksiyonlar, sistemik hastalıklar araştırılır.

Anamnezde cinsellikle ilgili olarak ilişki sıklığının azalması, saç, sakal uzamasının yavaş oluşu, cinsel isteksizlik hipogonadizm belirtisi olabilir. Pubertenin başlangıcı, inmemiş testis hikayesi ve varsa buna yönelik yapılmış medikal veya cerrahi mudahaleler primer testiküler yetersizlik veya obstrüktif bir infertilite varlığını düşündürmelidir. Örneğin orşiopeksinin geç yaşta yapılması testiküler yetersizlik sebebi olabilir. Diyabet, böbrek hastalıkları hipogonadizm ve infertilite nedeni olabilir. Çalışma ortamının aşırı sıcak olması, gonadotoksik maddelere maruz kalmak infertiliteye yol açabilir. Sigara ve alkol alışkanlıkları, kemoterapi, radyoterapi, anabolik steroidler, kimyasal solventler spermatogenezi bozabilmektedir.

Erkek İnfertilitesi Sebepleri

  • Pre-Testiküler nedenler: Hipogonadotropik Hipogonadizm, İzole FSH yetmezliği, İzole LH yetmezliği, Hiperprolaktinemi
  • Testiküler nedenler: Nonobstrüktif Azoospermi (primer testiküler yetmezlik), Varikosel, Kriptorşidizm, Orşit, Sistemik hastalıklar (Siroz, Böbrek yetmezliği), Genetik anomaliler
  • Post-Testiküler nedenler: Duktal obstrüksiyon (Proksimal/ distal), Torsiyon, Ejakülasyon bozuklukları
  • Ürogenital Enfeksiyonlar
Erkek üreme fonksiyonu hipotalamus, hipofiz ve testisler olmak üzere üç sıralı üreme aksı ile kontrol edilmektedir. Hipotalamustan gonadotropin serbestleyici hormonu (GnRH) salgılanır. GnRH hipofiz ön lobundaki gonadotrop hücreleri uyararak luteinize edici hormon (LH) ve folikül stimüle edici hormon (FSH) salgılanmasını sağlar. FSH ve LH kan dolaşımı yoluyla testislere ulaşır ve FSH sertoli hücre stimulasyonu ile seminifer tubuluslarda spermatogenezi uyarır, LH ise intersitisyel alandaki Leydig hücrelerinden testosteron üretimini sağlar. Testosteron ve metaboliti olan östradiol LH’yi, Sertoli hücrelerinden salgılanan İnhibin ise FSH’yi negatif feed-back yoluyla baskılarlar (Şekil 1).

Hipotalamus’ta GnRH üretimi mevsimsel, sirkadiyen ve pulzatil özellikler taşımaktadır. Mevsimsel olarak aylara göre farklılıklar vardır ve ilkbaharda en yüksek düzeydedir. Sirkadiyen olarak sabah saatlerinde testosteron üretimi en yüksek seviyededir. Pulzatil olarak GnRH her 90-120 dakikada bir pik düzeyde salınım göstermektedir. Kallmann Sendromunda hipotalamustan GnRH sekresyonu gerçekleşmez ve hipogonadotropik hipogonadizm meydana gelir. Bunun yanı sıra anosmi ve diğer orta hat defektleri tipiktir.

Hipofizin ön ve arka iki lobu vardır. Arka lob nörohipofiz olarak da adlandırılır ve oksitosin, vazopressin salgılanmasından sorumludur. Ön lob adenohipofiz olarak da adlandırılır ve LH, FSH ve kortikotropik hormonların salınımını gerçekleştirir. Kortikotropik hormonların erkek üreme sistemine etkisi vardır. Örneğin kortikotropik hormonlardan prolaktin aşırı sekresyonu spermatogenezi baskılayabilmektedir.

GnRH negatif feed-back ile baskılanması hipotalamus ve hipofizde bulunan androjen reseptörler üzerinden gerçekleşmektedir. Östrojen hem FSH hem de LH salınımını kontrol etmek için hipofiz üzerine etkili olurken, testosteron hipotalamus düzeyinde negatif feed-back yaratır. Testosteron öncelikle LH salınımı üzerine negatif etki yaratırken, FSH salınımına negatif etkisi kendi metaboliti olan östradiol ile gerçekleşmektedir.

Testis içerisinde 250 civarında lobül ve her bir lobülde 2-3 seminifer tubulus yer almaktadır. Spermatogenez bu tubuluslarda gerçekleşir. Tubuluslar arasındaki intersitisyel alanda leydig hücreleri ve vasküler yapılar yer alır. Seminifer tubulus bazal membranı üzerinde sertoli hücreleri ve germ hücreleri dizilidir. Sertoli hücreleri germ hücrelerine destek veren ve besleyen hücrelerdir. Bazal membrana oturmuş spermatogoniumlar mitozla iki tip hücre oluştururlar. Bunlar kendini yenileyen kök hücre spermatogonium ve hızlı çoğalan, spermatozoa oluşturan spermatogoniumdur. Spermatogonium mitoz ile bölünerek primer spermatosit, primer spermtosit mayoz bölünme ile sekonder spermatosit ise ikinci mayoz bölünme ile spermatid haline dönüşür. Spermatosit spermatid olduğunda genetik materyal (kromozom sayısı) 46(2N)’dan 23(N)’e indirilir. Diploid hücre haploid hücre halini alır. Spermatid olduktan sonra artık bölünmeyip değişime uğrayarak (metamorfoz), yuvarlak spermatid, uzamış spermatid ve son olarak olgun spermatozoa halinde lümene atılır. Spermatid’in spermatozoa haline geldiği döneme spermiogenez denilir.

Seminifer tubulus kesiti alındığında germ hücrelerinin değişik evreleri bir arada görülür. Bu evreler heliks biçiminde dizilmiştir. Spermatogoniumdan primer spermatosit, primer spermatositten sekonder spermatosit, skonder spermatositten spermatid ve spermatidden spermatozoa oluşumu şeklinde 4 seminifer epitelyum siklusu vardır. Her siklus yaklaşık 16 gündür. Böylece
spermatogenetik siklus (spermatogenez) toplam 64 günde tamamlanır. Ejekülatta görülmesi ise yaklaşık 74 günde gerçekleşir.

Sertoli hücreleri bazal membran üzerinde yan yana dizilmiş ve lumene kadar uzanan hücrelerdir. Germ hücreleri sertoli hücreleri arasında dizili ve çevrilidir. Germ hücrelerinin beslenmesi ve hormonal etkilenmesi sertoli hücreleri ile olur. Germ hücreleri ile intersitisyel alan arasında bazal membran ve sertoli hücrelerinden oluşan bu bariyere “ kan-testis bariyeri” denir. Bu bariyer sayesinde spermatogenetik hücrelere karşı vücut immun sistemi tarafından antikor geliştirilemez.

Sperm transport, depolanma ve maturasyonu epididimde gerçekleşir. Bu süreç 11-12 gün sürer. Spermatozoa 4,5 µm boy ve 3 µm enindedir; oval sperm başı, uçta akrozomal yapı, orta parçada mitokondrial yapı ve kuyrukta 9+2 mikrotubuler disulfid bağlar içeren yapı mevcuttur.

Özellikle skrotum içi organların, penisin yapısı ve genel olarak fizik muayene yapılır. Vücut yapısı androjen eksikliğini gösterebilir. Ekstremitelerin uzun, gövdenin kadın formunda olduğu, vücut kıllanmasının az olduğu durumda androjen eksikliği akla gelmelidir. Enukoid yapıdaki kişide testisler küçük ve sert ise tipik olarak kromozomal bozukluklardan Klinefelter sendromu (47 XXY) düşünülmelidir. Androjen eksikliği puberte sonrası oluşursa vücut yapısı, ses değişmez ancak kas gücünde azalma oluşur.

Androjen eksikliği ile birlikte anosmi veya hiposmi (koku alma bozukluğu) varsa Kalmann sendromu akla gelmelidir. Androjen eksikliği puberte öncesi mevcutsa erkek tipi ses oluşmaz, önükoid vücut yapısı olur, penis ve prostat az gelişir, inmemiş testis veya küçük testis görülür, libido azalır.

Testisler FSH ve LH azlığında yumuşak ve küçük kalırlar. Testis hacmi Prader orkidometresi veya ultrasonografi ile ölçülebilir. Testis hacmi (en az 15 ml. olmalıdır) testisin üç boyutu ile 0.52 çarpılarak bulunabilir. Düşük testis hacmi seminifer tubulusların gelişiminde bir yetersizlik olduğunu düşündürebilir. Testis hacmi düşük olduğunda leydig hücreleri bundan etkilenmezler, dolayısı ile androjen üretimi normal devam eder.

Epididimler testisin postero-lateralinde yer alır. Yumuşak olarak ele gelir. Testisten ayrı palpe edilmesi veya yapısının hipoplazik, atrofik oluşu testisküler yetersizlik ve daha nadiren obstrüktif infertiliteyi akla getirmelidir. Epididimin aşırı gergin oluşu, sertliklerin bulunması obstrüksiyon düşündürmelidir.

Testis kordonunun muayenesinde vaz deferenslerin varlığı araştırılır. Kolaylıkla palpe edilebilen vaz yokluğunda obstrüktif infertilite düşünülmelidir. Vaz yokluğu tek taraflı vya çift taraflı olabilir. Tek taraflı vaz yokluğu ipsilateral böbrek agenezisi ile birlikte görülebilmektedir. Böyle bir durumda üriner sistem ultrasonografisi yapılarak böbrekler değerlendirilmelidir. Vaz deferenslerin konjenital yokluğunda kistik fibrozis gen mutasyonu akla gelmeli ve genetik test yapılmalıdır. Testis kordonu muayene edilirken pampiniform pleksus dilatasyonu olup olmadığına bakılmalıdır. Pleksus pampiniformis dilatasyonu varlığında varikosel tanısı konulur. Varikosel genel toplumda % 15 oranında görülürken, infertil erkeklerde %35 oranında görülmektedir. Hasta ayakta, oda sıcaklığında muayene edilmelidir. Karın içi basıncı arttırıldığında ven dilatasyonu belirginleşiyorsa Grade 1 (hafif dereceli) varikosel, sadece palpasyon yapıldığında genişleme hissediliyorsa Grade 2 (orta dereceli), gözle bakıldığında bile ven genişlemesi görülüyorsa Grade 3 (şiddetli) varikoselden söz edilir.

Penis yapısı ve mea muayenesinde patoloji aranmalıdır. Ejekülatın vajene boşalmasını zorlaştıran hipospadias, epispadias veya penil eğrilik varlığı araştırılmalıdır. Prostat ve seminal keseler ancak semen analizinde düşük ejekülat hacmi varsa obstrüksiyon araştırmak için incelenebilir.

Semen analizi için örnek alınmadan en az 2-3 günlük cinsel perhiz gereklidir. Bu süre 7 günü geçmemelidir. Ejekülat verilirken sperme zarar verecek kayganlaştırıcıların kullanılmaması, mümkünse laboratuarda örneğin verilmesi tercih edilmelidir. Örnek bir saat içerisinde incelenmelidir. Semen analizi için referans değerler Dünya Sağlık Örgütü (WHO) değerleridir.

Semen analiz referans değerleri

Hacim 2-5 mL
Viskozite < 3 (skala 0-4)
pH < 7.2
Sperm sayısı > 20×106/ml
Total sperm sayısı > 40×106/ml
Motilite (%) > 50 (a+b) > 25 (a)
Morfoloji (%) > 14 (Kruger) >30 (WHO)
Lökosit < 1 milyon/ml

Hacim 2 ml altında olduğunda hipogonadizm, distal ejekulatuvar kanal obstrüksiyonu, retrograd ejekülasyon akla gelmelidir. pH’nın ileri derecede alkalen oluşu enfeksiyon varlığını düşündürmelidir. Sperm sayısı mililitrede 20 milyonun üzerinde olması, hızlı ve yavaş ileri motil spermlerin %50’den fazla olması, morfolojik olarak %30’dan fazla spermin normal yapıda olması gereklidir. Lökospermi genital sistem enfeksiyonunu düşündürür.

Spermatogenezden sorumlu primer hormon FSH’dır. Hipogonadizm düşünülen hastada testosteron düzeyine bakılmalıdır. Serum testosteron düzeyi düşük bulunan kişide LH ve prolaktine de bakılır. Spermatogenez bozulmuşsa FSH yüksek veya normal, LH ve Testosteron normal bulunur. Hipogonadotropik hipogonadizmde FSH, LH, Testosteron düşük bulunur. Testiküler yetmezlik durumunda (hipergonadotropik hipogonadizm) FSH ve LH yüksek, Testosteron düşük veya normal bulunur. Hiperprolaktinomada PRL yüksek, testosteron düşük bulunur. Sperm sayısı 10 milyon/ml altında olanlarda endokrin patoloji bulunabilir.

FSH yüksekliği ile testiste sperm varlığı arasında ilişki yoktur. İnhibin spermatogenezin fizyolojik göstergesi olmasına rağmen klinikte sadece araştırma amaçlı kullanılmaktadır.

Testis hacmini ölçmek, testis varlığını ve yerini tesbit, epididim değerlendirmesi (epididimal kistler) ve pleksus pampiniformis değerlendirilmesinde kullanılmaktadır.

Transrektal Ultrasonografi düşük ejekülat hacmi olanlarda (< 1.0 ml), seminal pH asidik ise, seminal fruktoz yok veya düşükse ejekülatör kanal obstrüksiyonu olup olmadığını değerlendirmek için kullanılır.

Şiddetli oligozoospermi veya azoospermi olan kişilerde genetik değerlendirme yapılmalıdır. Azoospermik hastaların %15’inde, oligozoospermik hastaların %5’inde kromozomal anomali bulunmaktadır. Yine bu hastaların % 10-15’inde Y kromozomunun uzun kolunda AZF bölgesinde mikrodelesyonlar görülmektedir. AZFa, AZFb ve AZFc bölgelerinde görülen mikrodelesyonlar azoospermik hastada testiste sperm bulunup bulunamayacağı konusunda bize yol gösterebilmektedir. AZF a ve b bölgelerinde mikrodelesyon bulunduğunda testiste sperm bulunamazken, AZFc bölgesinde mikrodelesyon olanlarda testiste sperm bulunabilmektedir. Mikrodelesyon görülen hastalara benzer patolojinin erkek çocuklarında da görülebileceği bildirilmelidir. Dolayısı ile
şiddetli oligozoospermi veya azoospermisi olan hastalarda karyotip analizi ve Y mikrodelesyonu araştırması yapılmalıdır. En sık görülen karyotip bozukluğu Klinefelter sendromudur.

Vaz agenezisi olan hastalarda kistik fibrozis gen mutasyonu bulunabileceğinden bu hastaların eşlerinde kistik fibrozis gen mutasyonu olup olmadığı araştırılmalıdır. Kistik fibrozis hastalığı otozomal resesif hastalık olduğundan taşıyıcılık kontrol edilmelidir. Yardımcı üreme teknikleri uygulanacak bu hastalara genetik danışmanlık yapılarak bilgi verilmelidir.

Ejekülasyon sonrası düşük ejekülat hacmi veya aspermi olan hastalarda hipogonadizm, distal ejekülatör kanal tıkanıklığı, retrograd ejekülasyon ve bilateral vaz agenezisi akla gelmelidir. Bu durumda hipogonadizm bulgusu yoksa retrograd ejekülasyonu ekarte etmek için ejekülasyon sonrası bütün idrar 300g hızda 10 dakika santrifüj edilip pellette sperm bakılır.